O Tricolor, que busca o tricampeonato, estreia contra o Ceará, no domingo, às 16h, em Fortaleza. O Colorado, que tenta o tetra, vai a campo mais tarde, às 20h30min, no Beira-Rio, diante do Sport.

Inter x Sport
No Colorado, após a perda do Gauchão e da classificação na Libertadores, o campeonato nacional começa em meio a ajustes que o técnico Miguel Ángel Ramírez dá indícios de promover na equipe. Para o duelo no Beira-Rio, uma escalação com dois atacantes, com Yuri Alberto e Thiago Galhardo, pode ser efetivada. 
Para voltar a vencer o campeonato que não conquista desde 1979, o clube repatriou Taison, que tem a responsabilidade de ser o líder de uma equipe que deixou o título escapar na temporada passada. Quis o destino que logo na estreia o Inter reencontrasse o Sport, um dos algozes nas rodadas finais do Brasileirão de 2020. 
Data: 30/5 (domingo)
Horário: 20h30min
Local: Beira-Rio, em Porto Alegre

Cuiabá x Juventude
O duelo de abertura do Brasileirão de 2021 coloca frente a frente duas equipes que subiram da Série B. O Cuiabá é estreante na elite do futebol brasileiro. Com Alberto Valentim como técnico, o clube de Mato Grosso chega como atual campeão estadual. No Juventude, que volta ao principal campeonato do país depois de 14 anos, a meta é semelhante: fugir do rebaixamento.
Data: 29/5 (sábado)
Horário: 19h
Local: Arena Pantanal, em Cuiabá

São Paulo x Fluminense
Um dos melhores confrontos da rodada inicial do Brasileirão. O São Paulo de Hernán Crespo, que ficou com o título do Campeonato Paulista, enfrenta o vice-campeão carioca. Mesmo que não tenha vencido o rival Flamengo no Estadual, o time de Roger Machado chega com moral por conta da classificação como líder do seu grupo na Libertadores depois de vencer o River Plate em Buenos Aires.
Data: 29/5 (sábado)
Horário: 21h
Local: Morumbi, em São Paulo

Atlético-MG x Fortaleza
Detentor do maior jejum de títulos do Brasileirão, o Atlético-MG se reforçou com o intuito de finalmente voltar a levantar a taça que não vem desde 1971. Sob o comando de Cuca, campeão brasileiro pelo Palmeiras em 2016, destaque para as contratações do meia Nacho Fernández, ex-River Plate, e do atacante Hulk, com passagem pela Seleção Brasileira. No lado do Fortaleza, o trabalho do técnico Juan Pablo Vojvoda, que mal chegou e já conquistou o Campeonato Cearense, é o principal trunfo.
Data: 30/5 (domingo)
Horário: 11h
Local: Mineirão, em Belo Horizonte

Flamengo x Palmeiras
O encontro entre o atual campeão do Brasileirão e o vencedor da Libertadores e da Copa do Brasil, em 2020, tem tudo para ser o grande jogo da abertura do campeonato nacional. O clube carioca aposta na manutenção do elenco, ainda que possa perder o meia Gerson para o Olympique de Marselha, para seguir brigando no topo da competição. No Palmeiras, mesmo que Abel Ferreira comece a sofrer críticas, a base experiente, aliada aos atletas vindos da base, seguem colocando a equipe paulista como uma das postulantes ao título. 
Data: 30/5 (domingo)
Horário: 16h
Local: Maracanã, no Rio de Janeiro

Corinthians x Atlético-GO
Tanto o clube paulista quanto o time goiano fracassaram na Sul-Americana e não conseguiram chegar às finais dos respectivos estaduais. Até por isso, Corinthians e Atlético-GO estrearão os novos técnicos na rodada de abertura do Brasileirão. O alvinegro buscou um velho conhecido, Sylvinho, que já foi jogador e auxiliar-técnico da equipe. No Dragão, quem retorna é Eduardo Barroca, treinador do acesso à Série A em 2019. 
Data: 30/5 (domingo)
Horário: 18h15min
Local: Arena Corinthians, em São Paulo

Athletico-PR x América-MG
Em meio ao Campeonato Paranaense e vivo na Sul-Americana, o Athletico-PR vive bom momento na temporada. Com o jovem português António Oliveira no comando, o clube conta com os gols do centroavante Renato Kayser para voar mais alto no campeonato nacional. No América-MG, que retorna à elite, destaque para a longevidade do trabalho do técnico Lisca, além da manutenção de jogadores importantes como Matheus Cavichioli, o volante Zé Ricardo e o atacante Rodolfo.
Data: 30/5 (domingo)
Horário: 18h15min
Local: Arena da Baixada, em Curitiba